10月16日，齊魯工業(yè)大學(xué)（山東省科學(xué)院）呂翠博士、昆士蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院余迪教授和山東中醫(yī)藥大學(xué)魏盛副教授開(kāi)展合作研究，在Nature出版集團(tuán)旗下雜志《Cellular & Molecular Immunology》（1區(qū)Top, IF：8.48）上在線發(fā)表了題為Low-dose IL-2 therapy compensates for metabolic shifts and reverses anxiety-like behavior in PD-1 deficiency-induced autoimmunity（低劑量白介素2治療通過(guò)代償體內(nèi)代謝變化改善PD-1缺失引起的焦慮樣行為）的論文。利用過(guò)度免疫激活模型小鼠—PD-1缺陷小鼠，該研究shou次證實(shí)低劑量IL-2治療可以通過(guò)抑制外周過(guò)度活化的免疫反應(yīng)，補(bǔ)償神經(jīng)遞質(zhì)合成所需的必需氨基酸的缺失，增加腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，改善PD-1缺陷小鼠的焦慮樣行為。

自身免疫性疾病的患者常伴隨出現(xiàn)有焦慮、抑郁和認(rèn)知功能障礙等心理共病。這不僅會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)，還可以通過(guò)神經(jīng)免疫軸阻礙治療的有效性。因此，目前急需有效的治療手段來(lái)打破這一生理-心理相互作用的惡性循環(huán)。

在PD-1缺陷（Pdcd1^-/-）導(dǎo)致的過(guò)度免疫激活模型小鼠中，T細(xì)胞的異常激活和擴(kuò)增消耗大量的氨基酸包括色氨酸（Trp）和酪氨酸（Tyr）等，由于這些氨基酸是大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的必要前體，因此，外周T細(xì)胞的過(guò)度反應(yīng)導(dǎo)致了腦內(nèi)代謝的異常，大大降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺（Dopamine）和5羥色胺（5-HT）的水平，引起焦慮樣行為的發(fā)生。

  低劑量IL-2治療是新興的一種調(diào)節(jié)免疫平衡的治療方法，臨床已經(jīng)證實(shí)其對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和血管炎在內(nèi)的多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病治療的安全性和有效性。在之前的研究中，余迪教授曾報(bào)道：在SLE患者體內(nèi)，低劑量IL-2通過(guò)選擇性的擴(kuò)增調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)抑制效應(yīng)T細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)。因此，本文作者假設(shè)低劑量IL-2治療可以改善由外周免疫反應(yīng)失調(diào)引起的的焦慮癥狀。為了證實(shí)這一假設(shè)，本研究利用PD-1缺陷（Pdcd1^-/-）小鼠，從行為學(xué)、代謝學(xué)和免疫學(xué)等方面進(jìn)行了系列探討。

作者們首先利用曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)（配套上海欣軟自主開(kāi)發(fā)的動(dòng)物行為分析軟件）證實(shí)了低劑量IL-2治療可顯著改善Pdcd1^-/-小鼠焦慮樣行為，并證實(shí)這一效果與其對(duì)情緒相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)（包括Dopamine和5-HT）和前體氨基酸（包括Trp和Tyr）含量的糾正作用密切相關(guān)。

由于Pdcd1^−/−小鼠中效應(yīng)T細(xì)胞的異常激活和擴(kuò)增會(huì)過(guò)度消耗Tyr（多巴胺的前體）和Trp（5羥色胺的前體），而已有研究證實(shí)低劑量IL-2可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞的異常激活和擴(kuò)增。作者們假設(shè)低劑量IL-2治療對(duì)于Pdcd1^-/-小鼠行為學(xué)的作用效果，可能是通過(guò)抑制T細(xì)胞的過(guò)度反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析，作者們證實(shí)低劑量IL-2治療顯著降低了Pdcd1^−/−小鼠CD4⁺ T細(xì)胞的激活，表現(xiàn)為CD44^high細(xì)胞（效應(yīng)細(xì)胞）比例降低和CD62L^highCD44^low（初始細(xì)胞）比例增加。

最后，作者們探討了低劑量IL-2是通過(guò)什么機(jī)制降低了Pdcd1−/−小鼠效應(yīng)T細(xì)胞的激活和擴(kuò)增。有研究已經(jīng)證實(shí)在野生型小鼠體內(nèi)，低劑量IL-2可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖來(lái)抑制效應(yīng)T細(xì)胞的反應(yīng)，但通過(guò)流式分析發(fā)現(xiàn)，低劑量IL-2并沒(méi)有增加Pdcd1−/−小鼠中Treg細(xì)胞的比例，這個(gè)結(jié)果與另一研究中的結(jié)果一致：因?yàn)镻D-1是Treg擴(kuò)增必需的因子，PD-1的缺失使低劑量IL-2失去對(duì)Treg擴(kuò)增的調(diào)節(jié)作用。作者又通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)來(lái)分析低劑量IL-2對(duì)Treg細(xì)胞功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量IL-2可以增強(qiáng)Pdcd1−/−小鼠中Treg細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制作用。因此，研究結(jié)果表明低劑量IL-2可以通過(guò)增強(qiáng)Treg細(xì)胞的功能來(lái)抑制Pdcd1−/−小鼠體內(nèi)過(guò)度的T細(xì)胞反應(yīng)。

這一研究表明，低劑量IL-2作為治療自身免疫性疾病的一種新療法，在減輕患者身體病痛的同時(shí)，還可以緩解患者的焦慮情緒和改善生活質(zhì)量，為患者帶來(lái)積極的療效。這一工作不僅可以促進(jìn)低劑量IL-2的臨床應(yīng)用，也為IL-2與其他免疫療法結(jié)合以抵消治療帶來(lái)的情緒相關(guān)副作用提供了可能性。

 

齊魯工業(yè)大學(xué)（山東省科學(xué)院）藥學(xué)院、山東省分析測(cè)試中心的呂翠博士和山東中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)博士生張浩為本文的共同第一作者。這一工作受到了國(guó)家自然科學(xué)基金和山東省青創(chuàng)團(tuán)隊(duì)的資金支持。

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